吉西他滨个体化用yao的分子诊断

吉西他滨（GEM）为脱氧胞嘧啶核苷类似物，属细胞周期特异性的第三代抗代谢化疗yao，目前该yao已经广泛应用于胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等多种实体瘤的治疗，但数十年的临床应用和研究发现GEM效果仍然不理想，主要原因在于肿瘤细胞对GEM产生获得性或内在耐yao性，因此如何预测GEM疗效和耐yao性备受临床关注，这也是决定GEM能否真正实现个体化用yao的关键。

1.hENT1基因的检测

hENT1单核苷酸多态性（SNPs）与治疗敏感性相关，基因组DNA序列中频率大于1%的单个核苷酸变异能够影响基因的表达及编码蛋白的合成，进而影响GEM等的抗肿瘤作用。核苷类抗肿瘤yao物代谢关键酶的基因多态性可以影响所编码蛋白的活性，进而影响GEM的抗肿瘤作用，而某些突变基因型有可能成为预测GEM疗效的基因标志物。

在正常组织和相对应的肿瘤组织中hENT1表达有显著差异。由于hENT1基因多态性，在正常组织中hENT1低表达，能够降低GEM血浆清除率，而在肿瘤组织中低表达会导致yao物抵抗，大大降低GEMyao效，影响预后。多项肿瘤研究已证实hENT1表达水平与肿瘤细胞对GEM的yao物敏感性相关，hENT1高表达对GEM敏感。hENT1活性越高肿瘤细胞对GEM摄取增加，导致GEM血浆清除率降低，从而增加GEM疗效。hENT1蛋白表达阳性或hENT1 mRNA高表达者在GEM治疗中明显获益，hENT1缺陷的肿瘤细胞对GEM有很高的抵抗作用。

临床前和临床研究显示，hENT1尚不能作为GEM用yao的独立预测分子，hENT1 SNPs对于GEM在正常组织细胞中生物转换发挥的作用，并不能完全解释GEM在肿瘤细胞中的作用。

2.RRM1基因的检测

RRM1基因定位于人染色体11q15.5，该区域可出现多种恶性肿瘤的杂合子丢失，与肿瘤转移和生存率低、预后不良有密切关系。RRM1在细胞周期G1和S期高表达，RRM1基因完全缺失导致RR活性完全丧失，导致GEM不能进入癌细胞而失效。已证实RRM1是一个有助于指导临床是否选择GEM化疗的重要分子标志物。

临床上对于RRM1低表达者建议选用含GEM的化疗方案；对于RRM1高表达者应尽量避免选用含GEM的化疗方案而改用其他yao物。与低表达相比。RRM1高表达预示NSCLC患者生存率较差，另外对于RRM1单倍型2455A>G和2464G>A的患者建议换yao。

目前对RRM1基因与GEM疗效的研究多是回顾性分析，缺乏前瞻性。其次RRM1表达受细胞类型、组织起源和细胞定位影响，检测技术和抗体也存在差异，缺乏标准化检测方法，常导致测定结果不一致。由于受检测技术和人本身复杂性等因素的影响，使得RRM1基因作为指导GEM用yao的预测在临床推广应用受到限制。此外，RRM1表达受BRCA1基因的影响，BRCA1表达下降导致RRM1随之下降，RRM1检测的可靠性也会受影响，因此，在检测RRM1的同时权衡BRCA1基因的表达也是极其必要的。

3.dCK基因的检测

目前研究表明，单纯dCK基因表达水平对GEM个体化用yao尚无指导性意义，但它可辅助临床医生判断GEM用yao是否有耐yao产生。一旦dCK突变确定，应高度怀疑对GEM可能产生耐yao。此时应结合RRM1等其他基因的表达情况决定是否替换含GEM的方案。因为通过研究证实单个基因并不能预测GEM的耐yao性，但基因表达比值hENT1 x dCK/RRM1 x RRM2和GEM耐yao有关，这个基因表达比可以较好地预测胰腺癌等肿瘤对GEM的耐yao性。也有学者指出dCK表达情况是检测GEM疗效的一个很好的指标，发现dCK突变时，应用其他治疗策略来克服dCK缺陷是必要的，以此来消除机体对GEM产生的耐yao，更大程度地发挥GEM的疗效。

dCK在GEM耐yao方面的价值在体内研究和临床研究中均存在争议。虽然研究证实在肿瘤细胞中dCK基因突变失活与GEM获得性耐yao有密切关系，但事实上在GEM耐yao的肿瘤细胞中，尚未发现有dCK基因突变。这就需要更大的样本和前瞻性的研究来确定其在GEM化疗中的地位。除此之外，dCK与其他基因的联合预测GEM的耐yao目前仅在大量的细胞水平研究，尚未在临床前和临床中开展，可见它在GEM个体化分子诊断中的实际价值还有待商榷。

4.CDA基因的检测

CDA是GEM通过脱氨基方式代谢失活的关键酶，CDA失活可能使GEM代谢受阻，从而使其毒性增加。CDA过表达可是GEM代谢失活过快，影响化疗疗效，而VDA低表达与细胞对GEM的耐yao和毒性有关，CDA基因与GEM相关性的基础研究主要集中在基因多态性上，CDA低表达人群可能存在使GEM化疗产生毒副作用的可能性增加。

对于CDA SNP毒副反应，目前处在基础研究阶段。在临床操作中SNP的检测不易实现，也尚无文献和指南指出CDA基因突变对GEM用yao有指导意义。。但在临床中进行含GEM化疗方案化疗时，应密切检测血象变化，若毒副反应过大应高铝与CDA基因突变有无关系，为个体化用yao提供一条理论依据。CDA对GEM的失活很可能是一个关键，但其多态性在临床中的应用价值仍需进一步研究。就目前而言，CDA尚不能作为GEM个体化用yao的分子诊断标准。

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